Найти
Салдувир ~ в Копейске
Описание
- Действующее вещество: Дарунавир
- Фармакологическая группа: Противовирусное [ВИЧ] средство
- Принадлежит к ЖНВЛП
- Не содержит наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры
Инструкция
Инструкция (общая) по применению лекарственного препарата САЛДУВИР (Дарунавир)
-
Общие сведения
Торговое название:САЛДУВИР
Международное название:Дарунавир (Darunavirum)
Фармакологическая группа:противовирусное ВИЧ средство
Описание:Дозировка 150 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.
Дозировка 400 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета.
Дозировка 600 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета.
Дозировка 800 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.
На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Код АТХ:J05AE10. Дарунавир
-
Состав
на 1 таблетку:
Дозировка 150 мг:
Действующее вещество: дарунавира этанолат - 162,61 мг, в пересчете на дарунавир - 150,00 мг;
Вспомогательные вещества: просолв [целлюлоза микрокристаллическая больше или равно 98 %, кремния диоксид коллоидный меньше или равно 2 %] - 138,58 мг, кросповидон - 6,25 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,85 мг, магния стеарат - 2,31 мг;
Пленочная оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный - 5,004 мг (40,0 %), титана диоксид (Е171) - 3,128 мг (25,0 %), макрогол (полиэтиленгликоль) - 2,527 мг (20,2 %), тальк - 1,852 мг (14,8 %), или аналогичное готовое пленочное покрытие - 12,51мг.
Дозировка 400 мг:
Действующее вещество: дарунавира этанолат - 433,64 мг, в пересчете на дарунавир - 400,00 мг;
Вспомогательные вещества: просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98 %, кремния диоксид коллоидный меньше или равно 2 %] - 369,53 мг, кросповидон - 16,67 мг, кремния диоксид коллоидный - 7,59 мг, магния стеарат - 6,17 мг;
Пленочная оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный - 13,336 мг (40,0 %), титана диоксид (Е171) - 7,502 мг (22,5 %), макрогол (полиэтиленгликоль) - 6,735 мг (20,2 %), тальк - 4,935 мг (14,8 мг), алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110) - 0,834 мг (2,5 %), или аналогичное готовое пленочное покрытие - 33,34 мг.
Дозировка 600 мг:
Действующее вещество: дарунавира этанолат - 650,46 мг, в пересчете на дарунавир - 600,00 мг;
Вспомогательные вещества: просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98 %, кремния диоксид коллоидный < 2 %] - 554,30 мг, кросповидон - 25,01 мг, кремния диоксид коллоидный - 11,38 мг, магния стеарат - 9,25 мг;
Пленочная оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный - 20,008 мг (40,0 %), макрогол (полиэтиленгликоль) - 10,104 мг (20,2 %), титана диоксид (Е171) - 9,754 мг (19,5 %), тальк - 7,403 мг (14,8 %), алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110) - 2,752 мг (5,5 %), или аналогичное готовое пленочное покрытие - 50,02 мг.
Дозировка 800 мг:
Действующее вещество: дарунавира этанолат - 867,28 мг, в пересчете на дарунавир - 800,00 мг;
Вспомогательные вещества: просолв [целлюлоза микрокристаллическая 98 %, кремния диоксид коллоидный < 2 %] - 177,72 мг, кросповидон - 33,00 мг, гипромеллоза - 13,20 мг, кремния диоксид коллоидный - 3,30 мг, магния стеарат - 5,50 мг;
Пленочная оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный - 17,600 мг (40,0 %), макрогол (полиэтиленгликоль) - 8,888 мг (20,2 %), титана диоксид (Е171) - 7,106 мг (16,15 %), тальк - 6,512 мг (14,8 %), краситель железа оксид красный (Е172) - 3,894 мг (8,85 %), или аналогичное готовое пленочное покрытие - 44,00 мг.
- Показания к применению
-
Противопоказания
Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата
Одновременный прием препарата САЛДУВИР и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), дапоксетин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), налоксегол, триазолам, цизаприд, пимозид, луразидон, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ивабрадин, комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, комбинация гразопревир/элбасвир, хинидин, симвастатин, ловастатин, дабигатран, тикагрелор, аванафил, ломитапид, рифампицин, препараты, содержащие экстракт Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) (см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")
Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью)
Детский возраст до 6 лет и масса тела менее 30 кг
-
С осторожностью
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью)
У пациентов с аллергией к сульфонамидам
У пациентов, которые во время беременности и в послеродовой период одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови
У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше)
Совместное применение не рекомендуется со следующими
препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): саквинавир; апиксабан, эдоксабан, ривароксабан; рифапентин; эверолимус; бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон; боцепревир, глекапревир/ пибрентасвир, симепревир; салметерол, тадалафил (для лечения легочной артериальной гипертензии); иринотекан
Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон; кларитромицин; флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол; артеметер/лумефантрин; дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин; дексаметазон (системно); силденафил, тадалафил, варденафил (для лечения эректильной дисфункции); домперидон; фезотеродин, солифенацин
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): фенобарбитал, фенитоин; вориконазол.
-
Применение при беременности и кормлении грудью
- Беременность
Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность.
Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com). Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода. Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 36 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 31 пациентки, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.
Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.
- Период грудного вскармливания
Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат САЛДУВИР, должны воздерживаться от грудного вскармливания.
- Фертильность
В исследованиях на крысах не было выявлено влияния на фертильность.
-
Способ применения и дозы
Внутрь.
Препарат САЛДУВИР всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.
Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата САЛДУВИР с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды.
После начала терапии препаратом САЛДУВИР пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом. Дозировка 150 мг разработана для применения в детской практике. У взрослых для достижения терапевтических доз данная дозировка требует приема большого количества таблеток, что с одной стороны затрудняет их проглатывание, с другой - может вызвать аллергические реакции из-за повышенного поступления вспомогательных веществ, содержащихся в таблетках, поэтому они должны применяться только при недоступности других дозировок.
Дети
Пациенты от 6 до 18 лет, ранее получавшие антиретровирусную терапию Рекомендуемая доза комбинации дарунавир/ритонавир для детей от 6 до 18 лет и массой тела не менее 30 кг зависит от массы тела (см. таблицу ниже) и не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых пациентов (600/100 мг 2 раза в сутки). Препарат САЛДУВИР должен приниматься с ритонавиром 2 раза в сутки во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.
-----------------------------------------------------------------¬
¦Рекомендуемая доза дарунавира и ритонавира для пациентов от 6 до¦
¦18 лет, ранее получавших антиретровирусную терапию ¦
+------------------T---------------------------------------------+
¦Масса тела (кг) ¦Доза ¦
+------------------+---------------------------------------------+
¦>/=30 кг - <40 кг ¦450 мг дарунавира/60 мг ритонавира 2 раза в ¦
¦ ¦сутки ¦
+------------------+---------------------------------------------+
¦>/=40 кг ¦600 мг дарунавира/100 мг ритонавира 2 раза в ¦
¦ ¦сутки ¦
L------------------+----------------------------------------------
Взрослые пациенты
-------------------T---------------------------------------------¬
¦Пациенты, ранее не¦Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы ¦
¦получавшие ¦протеазы ¦
¦ингибиторы +-----------------------T---------------------+
¦протеазы ¦не имеющие мутаций, ¦имеющие по крайней ¦
¦ ¦вызывающих ¦мере 1 мутацию, ¦
¦ ¦резистентность к ¦вызывающую ¦
¦ ¦дарунавиру(*) (с ¦резистентность к ¦
¦ ¦плазменным уровнем РНК ¦дарунавиру* ¦
¦ ¦ВИЧ-1 < 100 000 ¦ ¦
¦ ¦копий/мл и количеством ¦ ¦
¦ ¦CD4+ клеток >/= 100 х ¦ ¦
¦ ¦10(6) /л) ¦ ¦
+------------------+-----------------------+---------------------+
¦800 мг 1 раз в ¦800 мг 1 раз в сутки в ¦600 мг 2 раза в сутки¦
¦сутки в комбинации¦комбинации со 100 мг ¦в комбинации со 100 ¦
¦со 100 мг ¦ритонавира, во время ¦мг ритонавира, во ¦
¦ритонавира, во ¦еды ¦время еды ¦
¦время еды ¦ ¦ ¦
+------------------+-----------------------+---------------------+
¦*) Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: VIII, V32I, ¦
¦L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V ¦
L-----------------------------------------------------------------
Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов. При невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию препарата САЛДУВИР /ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию препарата САЛДУВИР/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.
Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.
Пожилые пациенты
Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация препарата САЛДУВИР/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с легким или средней степени нарушением функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир у этих пациентов. Информация по применению комбинированной терапии препаратом САЛДУВИР/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) противопоказан.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир не требуется.
Беременность и послеродовой период
Не требуется коррекции дозы комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовой период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.
Пропуск приема комбинации дарунавир/ритонавир
После начала терапии препаратом САЛДУВИР пациенты не должны пропускать очередной прием препарата, а также изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.
В случае, если прием комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир назначен 1 раз в день и опоздание в приеме составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.
В случае, если прием комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир назначен 2 раза в день и опоздание в приеме составило менее 6 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.
-
Побочные действия
Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.
Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (больше или равно1/10 случаев), часто (больше или равно1/100 и <1/10 случаев), нечасто (больше или равно1/1000 и <1/100 случаев), редко (больше или равно1/10000 и <1/1000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).
--------------------T--------------------------------------------¬
¦Системно-органный ¦Побочные действия ¦
¦класс Категория ¦ ¦
¦частоты ¦ ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Инфекционные и паразитарные заболевания ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Герпетическая инфекция ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны крови и лимфатической системы ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, ¦
¦ ¦лейкопения. ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Редко ¦Эозинофилия ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны иммунной системы ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Синдром восстановления иммунитета, ¦
¦ ¦(лекарственная) гиперчувствительность ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны эндокринной системы ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Гипотиреоз, повышение концентрации ¦
¦ ¦тиреотропного гормона в крови ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны обмена веществ и питания ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Часто ¦Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, ¦
¦ ¦липодистрофия, липоатрофия), сахарный ¦
¦ ¦диабет, гипертриглицеридемия, ¦
¦ ¦гиперхолестеринемия, гиперлипидемия ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Подагра, анорексия, понижение аппетита, ¦
¦ ¦снижение массы тела, повышение массы тела, ¦
¦ ¦гипергликемия, инсулинорезистентность, ¦
¦ ¦понижение концентрации липопротеинов высокой¦
¦ ¦плотности, повышение аппетита, полидипсия, ¦
¦ ¦повышение активности лактатдегидрогеназы в ¦
¦ ¦крови ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения психики ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Часто ¦Бессонница ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения¦
¦ ¦сна, патологические сновидения, ночные ¦
¦ ¦кошмары, снижение либидо ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Редко ¦Спутанность сознания, смены настроения, ¦
¦ ¦беспокойство ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны нервной системы ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Часто ¦Головная боль, периферическая нейропатия, ¦
¦ ¦головокружение ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Заторможенность, парестезия, гипестезия, ¦
¦ ¦дисгевзия, нарушения внимания, нарушения ¦
¦ ¦памяти, сонливость ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Редко ¦Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма ¦
¦ ¦фаз сна ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны органа зрения ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой ¦
¦ ¦оболочки глаз ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Редко ¦Нарушение зрения ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны органа слуха и равновесия ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Вестибулярное головокружение ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны сердца ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение ¦
¦ ¦интервала QT на электрокардиограмме, ¦
¦ ¦тахикардия ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Редко ¦Острый инфаркт миокарда, синусовая ¦
¦ ¦брадикардия, ощущение сердцебиения ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны сосудов ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Повышение артериального давления, "приливы" ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки¦
¦и средостения ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦ ¦Одышка, кашель, носовое кровотечение, ¦
¦Нечасто ¦першение в горле ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Редко ¦Ринорея ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Очень часто ¦Диарея ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Часто ¦Тошнота, рвота, боль в области живота, ¦
¦ ¦повышение активности амилазы в крови, ¦
¦ ¦диспепсия, вздутие живота, метеоризм ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный ¦
¦ ¦рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, ¦
¦ ¦сухость слизистой оболочки полости рта, ¦
¦ ¦дискомфорт в области живота, запор, ¦
¦ ¦повышение активности липазы, отрыжка, ¦
¦ ¦нарушение чувствительности в ротовой полости¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Редко ¦Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость ¦
¦ ¦слизистой оболочки губ, налет на языке ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Часто ¦Повышение активности аланинаминотрансферазы ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз ¦
¦ ¦печени, гепатомегалия, повышение активности ¦
¦ ¦трансаминазы, повышение активности ¦
¦ ¦аспартатаминотрансферазы, повышение ¦
¦ ¦концентрации билирубина в крови, повышение ¦
¦ ¦активности щелочной фосфатазы в крови, ¦
¦ ¦повышение активности ¦
¦ ¦гаммаглутамилтрансферазы ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Часто ¦Сыпь (в том числе макулярная, ¦
¦ ¦макулопапулёзная, папулезная, эритематозная ¦
¦ ¦и зудящая), зуд ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Ангионевротический отек, генерализованная ¦
¦ ¦сыпь, аллергический дерматит, крапивница, ¦
¦ ¦экзема, эритема, гипергидроз, ночная ¦
¦ ¦потливость, алопеция, акне, сухость кожи, ¦
¦ ¦пигментация ногтей ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Редко ¦Лекарственная сыпь с эозинофилией и ¦
¦ ¦системными проявлениями (DRESS-синдром), ¦
¦ ¦синдром Стивенса- Джонсона, мультиформная ¦
¦ ¦эритема, дерматит, себорейный дерматит, ¦
¦ ¦повреждения кожи, ксеродермия ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Частота неизвестна ¦Токсический эпидермальный некролиз, острый ¦
¦ ¦генерализованный экзантематозный пустулез ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, ¦
¦ ¦мышечная слабость, артралгия, боль в ¦
¦ ¦конечностях, остеопороз, повышение ¦
¦ ¦активности креатинфосфокиназы в крови ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Редко ¦Скелетно-мышечная скованность, артрит, ¦
¦ ¦скованность в суставах ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Острая почечная недостаточность, почечная ¦
¦ ¦недостаточность, почечнокаменная болезнь, ¦
¦ ¦повышение концентрации креатинина в крови, ¦
¦ ¦протеинурия, билирубинурия, дизурия, ¦
¦ ¦ноктурия, поллакиурия ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Редко ¦Снижение почечного клиренса креатинина ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нарушения со стороны половых органов и молочной железы ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Эректильная дисфункция, гинекомастия ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Общие расстройства и нарушения в месте введения ¦
+-------------------T--------------------------------------------+
¦Часто ¦Астения, усталость ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Нечасто ¦Лихорадка, боль в грудной клетке, ¦
¦ ¦периферический отек, недомогание, ощущение ¦
¦ ¦жара, раздражительность, боль ¦
+-------------------+--------------------------------------------+
¦Редко ¦Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи ¦
L-------------------+---------------------------------------------
Описание некоторых побочных действий
Сыпь
В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел "Особые указания".
В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.
Липодистрофия
Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира ("бычий горб").
Нарушения со стороны обмена веществ
Комбинированная антиретровирусная терапия может привести к таким нарушениям, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлактатемия, а также повышению массы тела и концентрации липидов в крови.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани
Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.
Синдром восстановления иммунитета
У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Кровотечения у больных гемофилией
Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы. Патенты с коинфекииями вирусом гепатита В и/или С У пациентов с данными инфекциями, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, частота возникновения побочных эффектов и нарушений биохимических параметров была не выше, чем у пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир без коинфекции вирусом гепатита В и/или С, за исключением повышения активности печеночных трансаминаз. Концентрация в плазме у пациентов с коинфекцией и без нее была сравнима.
-
Особые указания
Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.
На фоне терапии препаратом необходимо проводить регулярную оценку вирусологического ответа. В случае отсутствия или потери вирусологического ответа необходимо провести исследование на наличие резистентности.
Дарунавир преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Степень связывания зависти от концентрации свободного альфа-1- кислого гликопротеина. Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного дарунавира.
Пациенты, ранее получавшие лечение - прием препарата 1 раз в сутки Комбинация препарата САЛДУВИР/ритонавир не должна применяться с частотой 1 раз в сутки у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы и имеющих, по крайней мере. Одну мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, I47F, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V) или с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1больше или равно100000 копий/мл и количеством CD4+ клеток <100х106/л.
Применение комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир совместно с оптимизированной базовой терапией (ОБТ), включающей два и более препарата класса НИОТ, не изучалось у таких пациентов. Данные о применении у пациентов с ВИЧ-1 других групп, за исключением группы В, ограничены.
Беременность
Препарат САЛДУВИР следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза повышает возможный риск. При совместном применении с препаратами, которые могут привести к снижению концентрации дарунавира у беременных женщин, следует соблюдать осторожность.
Пожилые пациенты
Информация о лечении комбинацией препарата САЛДУВИР/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом САЛДУВИР, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию.
Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37 % и увеличилась примерно до 82 % после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат САЛДУВИР необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.
Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.
Кожные реакции тяжелой степени
У 0,4 % пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз. DRESS синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями и синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (0,1%). В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза. При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.) прием препарата САЛДУВИР необходимо немедленно прекратить.
Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир.
Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Назначение препарата САЛДУВИР пациентам с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
Пациенты с заболеваниями печени
Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием комбинации препарата САЛДУВИР/ритонавир противопоказан у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью). Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется, однако следует с осторожностью применять комбинацию дарунавир/ритонавир у этих пациентов. Гепатотоксичностъ
При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5 % пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т. ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.
Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.
В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т. ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.
Пациенты с заболеваниями почек
Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов е заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.
Пациенты с гемофилией
Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.
Сахарный диабет/гипергликемия
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Вес и метаболические параметры
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако, не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением антиретровирусной терапии. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.
Остеонекроз
Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.
Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также отмечались при возникновении синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4, CYP2D6, и переносятся Р-гликопротеином, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.
Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментом CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A, может увеличить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Прием препаратов, ингибирующих CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира и ритонавира в плазме. Одновременное использование комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией лопинавир/ритонавир, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) противопоказано.
Использование эфавиренза совместно с комбинацией препарата Дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки может приводить к достижению недостаточности значения Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо использовать с комбинацией дарунавир/ритонавир, то целесообразно применять комбинацию препарата САЛДУВИР/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки. У пациентов, получавших терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A и Р-гликопротеина, отмечались жизнеугрожающие и смертельные лекарственные взаимодействия.
Препарат САЛДУВИР в дозировках 400 мг и 600 мг содержит алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого, который может вызывать аллергические реакции.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмамиНе проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако, необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации дарунавир/ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
-
Передозировка
Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.
Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.
-
Лекарственное взаимодействие
Все исследования по определению взаимодействия проводились только на взрослых. Дарунавир, применяемый в комбинации с ритонавиром, является ингибитором изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.
Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьезных и/или угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон).
Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системного уровня дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, препарат САЛДУВИР необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического "усилителя".
Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует использовать с другими антиретровирусными препаратами, которые требуют использование ритонавира в качестве фармакокинетического "усилителя".
В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метапрололом), может приводить к повышению концентрации этих лекарственных препаратов в плазме, что способно вызывать увеличение или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызывать снижение или сокращение их терапевтического эффекта. Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать уменьшение или сокращение их терапевтического эффекта. Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан).
Лекарственные препараты, влияющие па концентрацию дарунавира/ритонавира
В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме (например, это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира). Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме (например, это касается индинавира, системных азолов, в частности кетоконазола и клотримазола). Эти взаимодействия описаны ниже в таблице. Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, следует соблюдать осторожность.
Таблица взаимодействий между препаратами
Приведенный ниже список примеров взаимодействий между лекарственными средствами не является исчерпывающим, и поэтому для получения информации, связанной с путями метаболизма, путями взаимодействия, потенциальными рисками и действиями, которые необходимо предпринять в случае совместного применения, следует обращаться к соответствующей инструкции лекарственного препарата, используемого совместно с дарунавиром.
Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже ("не определено" сокращается как "Н/О"). Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (<-->), ниже (<<) или выше (>>) диапазона (80-125)%.
Ряд исследований взаимодействия (обозначенный # в таблице ниже) были проведены с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом терапии. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, быть недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.
-------------------T----------------------T-----------------------------¬
¦ Лекарственный ¦Взаимодействие Среднее¦ Рекомендации по совместному ¦
¦ препарат, ¦ геометрическое ¦ применению ¦
¦ применяемый ¦ изменение (%) ¦ ¦
¦ совместно с ¦ ¦ ¦
¦ комбинацией ¦ ¦ ¦
¦дарунавир/ритона- ¦ ¦ ¦
¦ вир ¦ ¦ ¦
+------------------+----------------------+-----------------------------+
¦АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ ¦
+-----------------------------------------------------------------------+
¦Ингибиторы интегралы ¦
+------------------T----------------------T-----------------------------+
¦Долутегравир ¦AUC долутегравира << ¦Комбинацию ¦
¦ ¦22 % ¦дарунавир/ритонавир и ¦
¦ ¦С24ч долутегравира << ¦долутегравир можно ¦
¦ ¦38 % ¦использовать без коррекции ¦
¦ ¦Сmах долутегравира ¦дозы. ¦
¦ ¦<<11 % ¦ ¦
¦ ¦дарунавир <-->* ¦ ¦
¦ ¦* На основании ¦ ¦
¦ ¦сравнений между ¦ ¦
¦ ¦исследованиями с ¦ ¦
¦ ¦использованием ¦ ¦
¦ ¦исторических данных по¦ ¦
¦ ¦фармакокинетике. ¦ ¦
+------------------+----------------------+-----------------------------+
¦Ралтегравир ¦В результате некоторых¦В настоящее время ¦
¦ ¦клинических ¦предполагается, что эффект ¦
¦ ¦исследований было ¦ралтегравира на концентрацию ¦
¦ ¦предположено, что ¦дарунавира в плазме не ¦
¦ ¦ралтегравир может ¦является клинически значимым.¦
¦ ¦вызывать умеренное ¦Комбинацию ¦
¦ ¦снижение концентрации ¦дарунавир/ритонавир и ¦
¦ ¦дарунавира в плазме. ¦ралтегравир можно применять ¦
¦ ¦ ¦без коррекции дозы. ¦
+------------------+----------------------+-----------------------------+
¦Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) ¦
+------------------T----------------------T-----------------------------+
¦Диданозин ¦AUC диданозина << 9 % ¦Комбинацию ¦
¦400 мг 1 раз в ¦Cmin диданозина Н/О ¦дарунавир/ритонавир и ¦
¦сутки ¦Сmах диданозина <<16 %¦диданозин можно применять без¦
¦ ¦AUC дарунавира <--> ¦коррекции дозы. Диданозин ¦
¦ ¦Cmin дарунавира <--> ¦необходимо принимать натощак,¦
¦ ¦Сmах дарунавира<--> ¦таким образом, его следует ¦
¦ ¦ ¦принимать за 1 час до или ¦
¦ ¦ ¦через 2 часа после приема ¦
¦ ¦ ¦комбинации ¦
¦ ¦ ¦дарунавир/ритонавир с пищей. ¦
+------------------+----------------------+-----------------------------+
¦Тенофовира ¦AUC тенофовира >> 22 %¦При совместном применении ¦
¦дизопроксил 245 мг¦Cmin тенофовира >> 37 ¦комбинации ¦
¦1 раз в сутки* ¦% ¦дарунавир/ритонавир с ¦
¦ ¦Сmах тенофовира >> 24 ¦тенофовиром может быть ¦
¦ ¦% ¦показан мониторинг функции ¦
¦ ¦#AUC дарунавира >> 21 ¦почек, в особенности у ¦
¦ ¦% ¦пациентов с системными или ¦
¦ ¦#Cmin дарунавира >> 24¦почечными заболеваниями, либо¦
¦ ¦% ¦при использовании ¦
¦ ¦# Сmах дарунавира >> ¦нефротоксичных препаратов. ¦
¦ ¦16 % ¦ ¦
¦ ¦(>> концентрации ¦ ¦
¦ ¦тенофовира вследствие ¦ ¦
¦ ¦влияния на ¦ ¦
¦ ¦опосредованный MDR-1 ¦ ¦
¦ ¦транспорт в почечных ¦ ¦
¦ ¦канальцах) ¦ ¦
+------------------+----------------------+-----------------------------+
¦Эмтрицитабин/ ¦Тенофовира алафенамид ¦Рекомендуемая доза комбинации¦
¦тенофовира ¦<--> ¦эмгрицитабин/тенофовира ¦
¦алафенамид ¦Тенофовир >> ¦алафенамид - 200/10 мг при ¦
¦ ¦ ¦совместном применении с ¦
¦ ¦ ¦комбинацией ¦
¦ ¦ ¦дарунавир/ритонавир. ¦
+------------------+----------------------+-----------------------------+
¦Абакавир ¦Не изучалось. На ¦Комбинация ¦
¦Эмтрицитабин ¦основании различных ¦дарунавир/ритонавир может ¦
¦Ламивудин ¦путей элиминации ¦применяться с этими НИОТ без ¦
¦Ставудин ¦прочих НИОТ ¦коррекции дозы. ¦
¦Зидовудин ¦(зидовудина, ¦ ¦
¦ ¦эмтрицитабина, ¦ ¦
¦ ¦ставудина, ¦ ¦
¦ ¦ламивудина), которые ¦ ¦
¦ ¦экскретируются ¦ ¦
¦ ¦преимущественно ¦ ¦
¦ ¦почками, и абакавира, ¦ ¦
¦ ¦в метаболизме которого¦ ¦
¦ ¦не участвует CYP450, ¦ ¦
¦ ¦никаких взаимодействий¦ ¦
¦ ¦между этими ¦ ¦
¦ ¦лекарственными ¦ ¦
¦ ¦препаратами и ¦ ¦
¦ ¦комбинацией ¦ ¦
¦ ¦дарунавир/ритонавир не¦ ¦
¦ ¦предполагается. ¦ ¦
+------------------+----------------------+-----------------------------+
¦Ненуклеозидпые/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)¦
+------------------T----------------------T-----------------------------+
¦Эфавиренз ¦AUC эфавиренза>>21 % ¦При применении комбинации ¦
¦600 мг 1 раз в ¦Cmin эфавиренза >> 17 ¦дарунавир/ритонавир в ¦
¦сутки ¦% ¦сочетании с эфавирензом может¦
¦ ¦Сmах эфавиренза>>15 % ¦потребоваться клинический ¦
¦ ¦#AUC дарунавира << 13 ¦мониторинг токсичности в ¦
¦ ¦% ¦отношении центральной нервной¦
¦ ¦#Cmin дарунавира <<31 ¦системы, связанный с ¦
¦ ¦% ¦повышенной концентрацией ¦
¦ ¦#Сmax дарунавира << 15¦эфавиренза. ¦
¦ ¦% ¦Прием эфавиренза в сочетании ¦
¦ ¦(>> концентрации ¦с комбинацией ¦
¦ ¦эфавиренза вследствие ¦дарунавир/ритонавир в следует¦
¦ ¦ингибирования CYP3A) ¦использовать режим 600/100 мг¦
¦ ¦(>> концентрации ¦2 раза в сутки дозе 800/100 ¦
¦ ¦дарунавира вследствие ¦мг 1 раз в сутки может ¦
¦ ¦индукции CYP3A) ¦приводить к субоптимальному ¦
¦ ¦ ¦значению Cmin дарунавира. ¦
¦ ¦ ¦Если эфавиренз потребуется ¦
¦ ¦ ¦принимать в сочетании с ¦
¦ ¦ ¦комбинацией ¦
¦ ¦ ¦дарунавир/ритонавир, следует ¦
¦ ¦ ¦использовать режим 600/100 мг¦
¦ ¦ ¦2 раза в сутки. ¦
+------------------+----------------------+-----------------------------+
¦Этравирин 100 мг 2¦AUC этравирина << 37 %¦Комбинацию ¦
¦раза в сутки ¦Cmin этравирина << 49 ¦дарунавир/ритонавир с ¦
¦ ¦% ¦этравирином 200 мг 2 раза в ¦
¦ ¦Сmах этравирина << 32 ¦сутки можно использовать без ¦
¦ ¦% ¦коррекции дозы. ¦
¦ ¦AUC дарунавира >> 15 %¦ ¦
¦ ¦Cmin дарунавира<--> ¦ ¦
¦ ¦Сmах дарунавира<--> ¦ ¦
+------------------+----------------------+-----------------------------+
¦Невирапин ¦AUC невирапина >> 27 %¦Комбинацию ¦
¦200 мг 2 раза в ¦Cmin невирапина >> 47 ¦дарунавир/ритонавир с ¦
¦сутки ¦% ¦невирапином можно ¦
¦ ¦Сmах невирапина >> 18 ¦использовать без коррекции ¦
¦ ¦% ¦дозы. ¦
¦ ¦#дарунавир: ¦ ¦
¦ ¦концентрации ¦ ¦
¦ ¦соответствовали ¦ ¦
¦ ¦историческим данным ¦ ¦
¦ ¦(>> концентрации ¦ ¦
¦ ¦невирапина вследствие ¦ ¦
¦ ¦ингибирования CYP3A) ¦ ¦
+------------------+----------------------+-----------------------------+
¦Рилпивирин 150 мг ¦AUC рилпивирина >> 130¦Комбинацию ¦
¦1 раз в сутки ¦% ¦дарунавир/ритонавир с ¦
¦ ¦Cmin рилпивирина >>178¦рилпивирином можно ¦
¦ ¦% ¦использовать без коррекции ¦
¦ ¦Сmах рилпивирина >>79 ¦дозы. ¦
¦ ¦% ¦ ¦
¦ ¦AUC дарунавира <--> ¦ ¦
¦ ¦Cmin дарунавира <<11 %¦ ¦
¦ ¦Сmах дарунавира <--> ¦ ¦
+------------------+----------------------+-----------------------------+
¦Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз ¦
¦ритонавира(+) ¦
+------------------T----------------------T-----------------------------+
¦Атазанавир ¦AUC атазанавира <--> ¦Комбинацию ¦
¦300 мг 1 раз в ¦Cmin атазанавира <<52 ¦дарунавир/ритонавир и ¦
¦сутки ¦% ¦атазанавир можно использовать¦
¦ ¦Сmах атазанавира <<11 ¦без коррекции дозы. ¦
¦ ¦% ¦ ¦
¦ ¦#AUC дарунавира <--> ¦ ¦
¦ ¦#Cmin дарунавира <--> ¦ ¦
¦ ¦# Сmах дарунавира <-->¦ ¦
¦ ¦Атазанавир: сравнение ¦ ¦
¦ ¦атазанавира/ритонавира¦ ¦
¦ ¦300/100 мг 1 раз в ¦ ¦
¦ ¦сутки и атазанавира ¦ ¦
¦ ¦300 мг раз в сутки в ¦ ¦
¦ ¦сочетании с ¦ ¦
¦ ¦дарунавиром/ритонави- ¦ ¦
¦ ¦ром 400/100 мг 2 раза ¦ ¦
¦ ¦в сутки. Дарунавир: ¦ ¦
¦ ¦сравнение ¦ ¦
¦ ¦дарунавира/ритонавира ¦ ¦
¦ ¦400/100 мг 2 раза в ¦ ¦
¦ ¦сутки с ¦ ¦
¦ ¦дарунавиром/ритонави- ¦ ¦
¦ ¦ром 400/100 мг 2 раза ¦ ¦
¦ ¦в сутки в сочетании с ¦ ¦
¦ ¦агазанавиром 300 мг 1 ¦ ¦
¦ ¦раз в сутки. ¦ ¦
+------------------+----------------------+-----------------------------+
¦Индинавир ¦AUC индинавира >>23 % ¦При использовании в сочетании¦
¦800 мг 2 раза в ¦Cmin индинавира>> 125 ¦с комбинацией ¦
¦сутки ¦% ¦дарунавир/ритонавир может ¦
¦ ¦Сmах индинавира <--> ¦потребоваться коррекция дозы ¦
¦ ¦#AUC дарунавира>> 24 %¦индинавира с 800 мг 2 раза в ¦
¦ ¦#Сmin дарунавира>> 44 ¦сутки до 600 мг 2 раза в ¦
¦ ¦% ¦сутки в случае ¦
¦ ¦#Сmах дарунавира >> 11¦непереносимости. ¦
¦ ¦% ¦ ¦
¦ ¦Индинавир:сравнение ¦ ¦
¦ ¦индинавира/ритонавира ¦ ¦
¦ ¦800/100 мг 2 раза в ¦ ¦
¦ ¦сутки с ¦ ¦
¦ ¦индинавиром/дарунави- ¦ ¦
¦ ¦ром/ ритонавиром ¦ ¦
¦ ¦800/400/100 мг 2 раза ¦ ¦
¦ ¦в сутки. ¦ ¦
¦ ¦Дарунавир: сравнение ¦ ¦
¦ ¦дарунавира/ритонавира ¦ ¦
¦ ¦400/100 мг 2 раза в ¦ ¦
¦ ¦сутки с ¦ ¦
¦ ¦дарунавиром/ритонави- ¦ ¦
¦ ¦ром 400/100 мг в ¦ ¦
¦ ¦сочетании с ¦ ¦
¦ ¦индинавиром 800 мг 2 ¦ ¦
¦ ¦раза в сутки. ¦ ¦
+------------------+----------------------+-----------------------------+
¦Саквинавир ¦#AUC дарунавира << 26 ¦Комбинацию ¦
¦1000 мг 2 раза в ¦% ¦дарунавир/ритонавир не ¦
¦сутки ¦#Cmin дарунавира << 42¦рекомендуется применять с ¦
¦ ¦% ¦саквинавиром. ¦
¦ ¦#Сmах дарунавира << 17¦ ¦
¦ ¦% ¦ ¦
¦ ¦AUC саквинавира << 6 %¦ ¦
¦ ¦Cmin саквинавира <<18 ¦ ¦
¦ ¦% ¦ ¦
¦ ¦Сmах саквинавира << 6 ¦ ¦
¦ ¦% ¦ ¦
¦ ¦Саквинавир:сравнение ¦ ¦
¦ ¦саквинавира/ритонавира¦ ¦
¦ ¦1000/100 мг 2 раза в ¦ ¦
¦ ¦сутки и ¦ ¦
¦ ¦саквинавира/дарунавира¦ ¦
¦ ¦/ ритонавира ¦ ¦
¦ ¦1000/400/100 мг 2 раза¦ ¦
¦ ¦в сутки. ¦ ¦
¦ ¦Дарунавир:сравнение ¦ ¦
¦ ¦дарунавира/ритонавира ¦ ¦
¦ ¦400/100 мг 2 раза в ¦ ¦
¦ ¦сутки и ¦ ¦
¦ ¦дарунавира/ритонавира ¦ ¦
¦ ¦400/100 мг в сочетании¦ ¦
¦ ¦с саквинавиром 1000 мг¦ ¦
¦ ¦2 раза в сутки. ¦ ¦
+------------------+----------------------+-----------------------------+
¦Ингибиторы протеазы ВИЧ - в сочетании с низкими дозами ритонавира(+) ¦
+------------------T----------------------T-----------------------------+
¦Лопинавир/ритона- ¦AUC лопинавира >> 9 % ¦Вследствие снижения ¦
¦вир 400/100 мг 2 ¦Cmin лопинавира >> 23 ¦концентрации (AUC) дарунавира¦
¦раза в сутки ¦% ¦на 40 % подходящие дозы этой ¦
¦Лопинавир/ритона- ¦Сmах лопинавира << 2 %¦комбинации не установлены. ¦