Найти
Пивелтра таблетки 100 мг 30 штук (покрытые оболочкой) в Копейске
по рецепту
Описание
- Действующее вещество: Доравирин
- Фармакологическая группа: Противовирусное [ВИЧ] средство
- Принадлежит к ЖНВЛП
- Не содержит наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры
Инструкция
Инструкция (общая) по применению лекарственного препарата Пивелтра
-
Общие сведения
Торговое название:Пивелтра
Международное название:Доравирин
Фармакологическая группа:противовирусное ВИЧ средство
Описание:Овальные двояковыпуклые таблетки белого цвета, с гравировкой логотипа компании (графический символ) и "700" на одной стороне и гладкие на другой.
Код АТХ:J05AG06. Доравирин
-
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
- действующее вещество: доравирин 100,0 мг;
- вспомогательные вещества: гипромеллозы ацетат сукцинат, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, пленочная оболочка (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин), воск карнаубский.
- Показания к применению
-
Противопоказания
Повышенная чувствительность к доравирину или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата.
Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома Р450 (CYP)3A4 (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови):
- карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
- рифампин, рифапентин;
- лекарственные растительные препараты зверобоя (Hypericumperforatum);
- митотан;
- энзалутамид;
- лумакафтор.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат Пивелтра содержит лактозы моногидрат).
Детский возраст до 18 лет (отсутствие данных об эффективности и безопасности).
Беременность, период грудного вскармливания (см. раздел "ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ").
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности и пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствие данных об эффективности и безопасности).
Пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) (отсутствие данных по эффективности и безопасности).
- С осторожностью
-
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Данные о применении доравирина у беременных отсутствуют или ограничены.
Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности
Для мониторинга исходов беременности у пациентов, подвергшихся воздействию антиретровирусных препаратов во время беременности, был создан "Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности". Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом реестре.
Исследования доравирина у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности.
Противопоказано использование препарата Пивелтра во время беременности.
Период грудного вскармливания
Нет данных о выделении доравирина с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выведение доравирина с грудным молоком. Из-за возможности передачи ВИЧ-1 и возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, матерям, получающим препарат Пивелтра, прекратить грудное вскармливание.
Влияние на фертильность
Нет данных о влиянии доравирина на фертильность у человека. Исследования у животных не указывают на нежелательные эффекты доравирина на фертильность при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой клинической дозе.
-
Способ применения и дозы
Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Препарат должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Способ применения
Для приема внутрь. Препарат Пивелтра принимают внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи (см. "Фармакокинетика").
Доза
Взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию, и взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты, получавшие ранее антиретровирусную терапию без известных мутаций резистентности к доравирину. Внутрь одна таблетка 100 мг один раз в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Коррекция дозы
Если препарат Пивелтра назначается одновременно с рифабутином, по одной таблетке 100 мг препарата Пивелтра следует принимать два раза в сутки (приблизительно через 12 часов) (см. раздел "ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ").
Совместное применение препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами (такими как: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) не было изучено. В случае если совместного применения нельзя избежать, следует принимать одну таблетку препарата Пивелтра в течение 12 часов после приема начальной дозы препарата Пивелтра (см. раздел "ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ").
Пропуск дозы
При пропуске приема препарата Пивелтра в течение менее 12 часов с момента обычного времени приема, пациенту следует как можно скорее принять препарат Пивелтра и принять следующую дозу препарата Пивелтра в обычное запланированное время. При пропуске приема препарата Пивелтра в течение более 12 часов с момента обычного времени приема, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, вместо этого пациент должен принять следующую дозу в запланированное время. Не следует принимать две дозы одновременно.
ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ
Пожилые
Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов пожилого возраста не требуется. Нарушение функции почек
Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Лечение препаратом Пивелтра у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на диализе, не изучалось (см. раздел "Фармакокинетика").
Нарушение функции печени
Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов с легкой (Класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (Класс В по Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени не требуется. Лечение препаратом Пивелтра у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (Класс С по Чайлд-Пью) не изучалось (см. раздел "Фармакокинетика"). Неизвестно, увеличивается ли экспозиция доравирина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности, поэтому рекомендации по коррекции дозы отсутствуют.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность препарата Пивелтра не изучалась у пациентов младше 18 лет. Данные по применению отсутствуют.
-
Побочные действия
Краткий обзор профиля безопасности
Наиболее часто зарегистрированными нежелательными реакциями, которые были оценены, как возможно или вероятно связанные с приемом доравирина, были тошнота (6%) и головная боль (5 %).
Табличные данные нежелательных реакции
Нежелательные реакции с предполагаемой (по крайней мере, возможной) взаимосвязью с лечением перечислены ниже в зависимости от класса систем органов организма и частоты. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывания тяжести. Частоты определяются как: очень частые (>/=1/10), частые (от >/=1/100 до <1/10), нечастые (от >/=1/1000 до <1/100) или редкие (от 1/10000 до <1/1000).
Таблица 1. Таблица нежелательных реакций, связанных с применением доравирина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
+------------------------------------------------------------------------------+ ¦ Частота ¦ Нежелательная реакция ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Инфекционные и паразитарные заболевания ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нечастые ¦пустулезная сыпь ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Нарушения со стороны обмена веществ и питания ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нечастые ¦гипомагниемия, гипофосфатемия ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Нарушения психики ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Частые ¦необычные сновидения, бессонница, кошмары,¦ ¦ ¦депрессия1 ¦ +-----------------------------+------------------------------------------------¦ ¦Нечастые ¦тревожность2, раздражительность, агрессия,¦ ¦ ¦галлюцинации, расстройство адаптации, спутанное¦ ¦ ¦сознание, изменение настроения, сомнамбулизм,¦ ¦ ¦мысли о суициде ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Нарушения со стороны нервной системы ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Частые ¦головная боль, головокружение, сонливость ¦ +-----------------------------+------------------------------------------------¦ ¦Нечастые ¦нарушение внимания, нарушение памяти,¦ ¦ ¦гипертонус, парестезия, низкое качество сна ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Нарушения со стороны сосудов ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нечастые ¦гипертензия ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нечастые ¦одышка, тонзиллярная гипертрофия ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Частые ¦тошнота, диарея, боль в животе3, рвота ¦ +-----------------------------+------------------------------------------------¦ ¦Нечастые ¦запор, метеоризм, дискомфорт в животе4, вздутие¦ ¦ ¦живота, диспепсия, кашицеобразный стул5,¦ ¦ ¦нарушение перистальтики желудочно- кишечного¦ ¦ ¦тракта6, болезненный позыв на испражнение ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Частые ¦сыпь7 ¦ +-----------------------------+------------------------------------------------¦ ¦Нечастые ¦зуд, аллергический дерматит, розацеа ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нечастые ¦скелетно-мышечная боль, миалгия, артралгия ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нечастые ¦острое повреждение почек, нарушение функции¦ ¦ ¦почек, камни в почках, мочекаменная болезнь ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Общие расстройства и нарушения в месте введения ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Частые ¦усталость ¦ +-----------------------------+------------------------------------------------¦ ¦Нечастые ¦астения, боль в груди, недомогание, озноб, боль,¦ ¦ ¦жажда ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Лабораторные и инструментальные данные ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нечастые ¦повышение активности аланинаминотрансферазы,¦ ¦ ¦повышение активности липазы, повышение¦ ¦ ¦активности аспартатаминотрансферазы, повышение¦ ¦ ¦активности амилазы, снижение концентрации¦ ¦ ¦гемоглобина, повышение активности¦ ¦ ¦креатинфосфокиназы в крови ¦ +------------------------------------------------------------------------------+ +------------------------------------------------------------------------------+ ¦1. депрессия включает: депрессию, депрессивное настроение, большой ¦ ¦ депрессивный эпизод, стойкое депрессивное расстройство ¦ ¦2. тревожность включает: тревожность и генерализованное тревожное расстройство¦ ¦3. боль в животе включает: боль в животе и боль в верхней части живота ¦ ¦4 дискомфорт в животе включает: дискомфорт в животе и дискомфорт в области¦ ¦ эпигастрия ¦ ¦5. кашицеобразный стул включает: кашицеобразный стул и атипичный стул ¦ ¦6. нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта включает: нарушение¦ ¦ перистальтики желудочно-кишечного тракта и усиление перистальтики кишечника¦ ¦7. сыпь включает: сыпь, макулезную сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную¦ ¦ сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь и крапивницу ¦ +------------------------------------------------------------------------------+
-
Особые указания
Было доказано, что эффективное подавление вируса под действием антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ-1 половым путем, однако остаточный риск не может быть исключен. Следует принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.
Замены ННИОТ и применение доравирина
Применение доравирина изучали на ограниченном числе пациентов, ранее не получавших лечения, с переданной резистентностью к ННИОТ (см. подраздел "Резистентность").
Применение доравирина не изучали у пациентов с предшествующей вирусологической неэффективностью любой другой антиретровирусной терапии. ННИОТ-ассоциированные мутации, выявленные при скрининге, являлись критериями исключения в исследованиях фаз 2b/3. Пороговая точка снижения чувствительности в результате различных ННИОТ-замен, которая связана со снижением клинической эффективности, установлена не была.
Использование с индукторами изофермента CYP3A
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Пивелтра совместно с лекарственными препаратами, которые могут уменьшать экспозицию доравирина (см. раздел "ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ").
Синдром восстановления иммунитета
Синдром иммунной реактивации был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на индолентные или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР) или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения.
Также сообщалось, что в условиях иммунной реактивации могут развиваться аутоиммунные нарушения (такие как, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако время их наступления переменно, и может произойти через много месяцев после начала лечения.
Лактоза
Препарат Пивелтра содержит лактозы моногидрат. Применение препарата Пивелтра противопоказано при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмамиПрепарат Пивелтра не оказывает влияния или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Пивелтра сообщалось о повышенной утомляемости, головокружении и сонливости (см. раздел "ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ"). Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
- Передозировка
-
Лекарственное взаимодействие
ВЛИЯНИЕ ДРУГИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ДОРАВИРИН
Доравирин преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A, и лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют изофермент CYP3A, влияют на клиренс доравирина (см. раздел "Фармакодинамика"). Препарат Пивелтра противопоказан при совместном применении с лекарственными препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A, так как ожидается значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить эффективность доравирина (см. раздел "ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ" и "Фармакокинетика").
Совместное применение с умеренными индукторами изофермента CYP3A рифабутином и эфавирензом снижает концентрацию доравирина в плазме крови. При совместном применении с рифабутином следует принять дозу препарата Пивелтра через 12 часов после приема начальной дозы препарата Пивелтра (см. раздел "СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ").
Совместное применение препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами изофермента CYP3A не изучалось. В случае если совместного применения препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами изофермента CYP3A нельзя избежать, следует принять дополнительную дозу препарата Пивелтра через 12 часов после приема начальной дозы препарата Пивелтра (см. раздел "Фармакокинетика").
Совместное применение препарата Пивелтра и лекарственных препаратов ингибиторов изофермента CYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови.
ВЛИЯНИЕ ДОРАВИРИНА НА ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Маловероятно, что прием препарата Пивелтра в дозе 100 мг одна таблетка один раз в сутки окажет клинически значимое влияние на концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, которые зависят от транспортных белков для абсорбции и / или выведения или которые метаболизируются посредством изоферментов CYP.
Однако совместный прием доравирина и чувствительного субстрата CYP3A мидазолама приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18%, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором CYP3 А. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме доравирина и препаратов, являющихся чувствительными субстратами CYP3A, которые также могут иметь узкое терапевтическое окно (например, такролимус и сиролимус).
ТАБЛИЦА ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ
Взаимодействия между препаратом Пивелтра и совместно принимаемыми лекарственными препаратами приведены в Таблице 2 ниже (уменьшение обозначено как >> , без изменений обозначено как <-->).
В Таблице 2 перечислены установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия с препаратом Пивелтра, но не все возможные.
Таблица 2. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию.
+-------------------------------------------------------------------------------+ ¦Лекарственный препарат в ¦ Влияние на концентрацию ¦ Рекомендация в отношении ¦ ¦ зависимости от ¦лекарственного препарата. ¦ совместного применения с ¦ ¦ терапевтической области ¦Соотношение геометрических¦ препаратом Пивелтра ¦ ¦ ¦средних значений (90% ДИ)*¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Препараты, снижающие кислотность желудочного сока ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦антацид (алюминия и¦<--> доравирин ¦Коррекция дозы не¦ ¦магния гидроксид,¦AUC 1,01 (0,92; 1,11) Сmах¦требуется. ¦ ¦суспензия для приема¦0,86 (0,74; 1,01) С24 1,03¦ ¦ ¦внутрь) ¦(0,94; 1,12) ¦ ¦ ¦(20 мл однократно, ¦ ¦ ¦ ¦ДОР 100 мг однократно) ¦ ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦пантопразол ¦>> доравирин ¦Коррекция дозы не¦ ¦(40 мг один раз в сутки, ¦AUC 0,83 (0,76; 0,91) ¦требуется. ¦ ¦ДОР 100 мг однократно) ¦Сmах 0,88 (0,76; 1,01) С24¦ ¦ ¦ ¦0,84 (0,77; 0,92) ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦омепразол ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> доравирин ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦лизиноприл ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> лизиноприл ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антиандрогенные средства ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦энзалутамид ¦Взаимодействие не изучено.¦Совместное применение¦ ¦ ¦Ожидается: ¦противопоказано. ¦ ¦ ¦>> доравирин (Индукция¦ ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Антибиотики ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦нафциллин ¦Взаимодействие не изучено.¦Необходимо исключить¦ ¦ ¦Ожидается: ¦совместное применение. В¦ ¦ ¦>> доравирин (Индукция¦случае если совместного¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦применения нельзя¦ ¦ ¦ ¦избежать, требуется¦ ¦ ¦ ¦дополнительная доза¦ ¦ ¦ ¦препарата Пивелтра 100 мг¦ ¦ ¦ ¦в течение 12 часов после¦ ¦ ¦ ¦приема начальной дозы. ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Противосудорожные препараты ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦карбамазепин ¦Взаимодействие не изучено.¦Совместное применение¦ ¦окскарбазепин ¦Ожидается: ¦противопоказано. ¦ ¦фенобарбитал ¦>> доравирин (Индукция¦ ¦ ¦фенитоин ¦изофермента CYP3A) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Пероральные сахароснижающие средства ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦метформин ¦<--> метформин ¦Коррекция дозы не¦ ¦(1000 мг однократно, ¦AUC 0,94 (0,88; 1,00) Сmах¦требуется. ¦ ¦ДОР 100 мг один раз в¦0,94 (0,86; 1,03) ¦ ¦ ¦сутки) ¦ ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦канаглифлозин ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦лираглутид ¦Ожидается; ¦требуется. ¦ ¦ситаглиптин ¦<--> канаглифлозин <-->¦ ¦ ¦ ¦лираглутид <-->ситаглиптин¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Противодиарейные средства ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦телотристат этил ¦Взаимодействие не изучено.¦Необходимо исключить¦ ¦ ¦Ожидается: ¦совместное применение. В¦ ¦ ¦>>доравирин (Индукция¦случае если совместного¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦применения нельзя¦ ¦ ¦ ¦избежать, требуется¦ ¦ ¦ ¦дополнительная доза¦ ¦ ¦ ¦препарата Пивелтра 100 мг¦ ¦ ¦ ¦в течение 12 часов после¦ ¦ ¦ ¦приема начальной дозы. ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Противоподагрические и урикозурические препараты ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦лезинурад ¦Взаимодействие не изучено.¦Необходимо исключить¦ ¦ ¦Ожидается: ¦совместное применение. В¦ ¦ ¦>>доравирин (Индукция¦случае если совместного¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦применения нельзя¦ ¦ ¦ ¦избежать, требуется¦ ¦ ¦ ¦дополнительная доза¦ ¦ ¦ ¦препарата Пивелтра 100 мг¦ ¦ ¦ ¦в течение 12 часов после¦ ¦ ¦ ¦приема начальной дозы. ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Противотуберкулезные препараты ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Однократная доза¦<--> доравирин ¦Совместное применение¦ ¦рифампина (600 мг¦AUC 0,91 (0,78; 1,06) Сmах¦противопоказано. ¦ ¦однократно, ¦1,40(1,21; 1,63) С24 0,90¦ ¦ ¦ДОР 100 мг однократно) ¦(0,80; 1,01) ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦Многократный прием¦>> доравирин AUC¦ ¦ ¦рифампина (600 мг один¦0,12(0,10; 0,15) Сmах 0,43¦ ¦ ¦раз в сутки, ¦(0,35; 0,52) С24 0,03¦ ¦ ¦ДОР 100 мг однократно) ¦(0,02; 0,04) (Индукция¦ ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦рифапентин ¦Взаимодействие не изучено.¦Совместное применение¦ ¦ ¦Ожидается: ¦противопоказано. ¦ ¦ ¦>> доравирин (Индукция¦ ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦рифабутин ¦>> доравирин AUC 0,50¦В случае если препарат¦ ¦(300 мг один раз в сутки,¦(0,45; 0,55) Сmах 0,99¦Пивелтра назначается¦ ¦ДОР 100 мг однократно) ¦(0,85; 1,15) С24 0,32¦одновременно с¦ ¦ ¦(0,28; 0,35) (Индукция¦рифабутином, препарат¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦Пивелтра 100 мг следует¦ ¦ ¦ ¦принимать дважды в день¦ ¦ ¦ ¦(перерыв между приемом¦ ¦ ¦ ¦приблизительно 12 часов). ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Противоопухолевые средства ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦митотан ¦Взаимодействие не изучено.¦Совместное применение¦ ¦ ¦Ожидается: ¦противопоказано. ¦ ¦ ¦>> доравирин (Индукция¦ ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нейролептики ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦тиоридазин ¦Взаимодействие не изучено.¦Необходимо исключить¦ ¦ ¦Ожидается: ¦совместное применение. В¦ ¦ ¦>>доравирин (Индукция¦случае если совместного¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦применения нельзя¦ ¦ ¦ ¦избежать, требуется¦ ¦ ¦ ¦дополнительная доза¦ ¦ ¦ ¦препарата Пивелтра 100 мг¦ ¦ ¦ ¦в течение 12 часов после¦ ¦ ¦ ¦приема начальной дозы. ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Противогрибковые средства из класса азолов ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦кетоконазол ¦>> доравирин AUC 3,06¦Коррекция дозы не¦ ¦(400 мг один раз в сутки,¦(2,85; 3,29) Сmах 1,25¦требуется. ¦ ¦ДОР 100 мг однократно) ¦(1,05; 1,49) С24 2,75¦ ¦ ¦ ¦(2,54; 2,98) (Индукция¦ ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦флуконазол ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦итраконазол ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦позаконазол ¦<<доравирин (Индукция¦ ¦ ¦вориконазол ¦изофермента CYP3A) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Блокаторы кальциевых каналов ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦ ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦ ¦требуется. ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦дилтиазем ¦Ожидается: ¦ ¦ ¦верапамил ¦<<доравирин (Ингибирование¦ ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Препараты для лечения муковисцидоза ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦лумакафтор ¦Взаимодействие не изучено.¦Совместное ¦ ¦ ¦Ожидается: ¦применение ¦ ¦ ¦>>доравирин (Индукция ¦противопоказано. ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Блокаторы эндотелиновых рецепторов ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦бозентан ¦Взаимодействие не изучено.¦Необходимо исключить¦ ¦ ¦Ожидается: ¦совместное применение. В¦ ¦ ¦>> доравирин (Индукция ¦случае если совместного¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦применения нельзя¦ ¦ ¦ ¦избежать, требуется¦ ¦ ¦ ¦дополнительная доза¦ ¦ ¦ ¦препарата Пивелтра 100 мг¦ ¦ ¦ ¦в течение 12 часов после¦ ¦ ¦ ¦приема начальной дозы. ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Противовирусные препараты, действующие на вирус гепатита С ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Элбасвир + гразопревир¦<< доравирин AUC 1,56¦Коррекция дозы не¦ ¦(50 мг элбасвира один раз¦(1,45; 1,68) ¦требуется. ¦ ¦в сутки + 200 мг¦Сmах 1,41 (1,25; 1,58) С24¦ ¦ ¦гразопревира один раз в¦1,61 (1,45; 1,79)¦ ¦ ¦сутки, ДОР 100 мг один¦(Ингибирование изофермента¦ ¦ ¦раз в сутки) ¦CYP3 А) ¦ ¦ ¦ ¦элбасвир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,96 (0,90; 1,02) ¦ ¦ ¦ ¦Сmах 0,96 (0,91; 1,01) С24¦ ¦ ¦ ¦0,96 (0,89; 1,04) ¦ ¦ ¦ ¦<--> гразопревир AUC 1,07¦ ¦ ¦ ¦(0,94; 1,23) ¦ ¦ ¦ ¦Сmах 1,22(1,01; 1,47) С24¦ ¦ ¦ ¦0,90 (0,83; 0,96) ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦Ледипасвир + софосбувир ¦<--> доравирин ¦Коррекция дозы не¦ ¦(90 мг ледипасвира¦AUC 1,15 (1,07; 1,24) ¦требуется. ¦ ¦однократно + ¦Сmах 1,11 (0,97; 1,27) С24¦ ¦ ¦400 мг софосбувира¦1,24 (1,13; 1,36) ¦ ¦ ¦однократно, ДОР 100 мг¦<--> ледипасвир ¦ ¦ ¦однократно) ¦AUC 0,92 (0,80; 1,06) ¦ ¦ ¦ ¦Сmах 0,91 (0,80; 1,02) ¦ ¦ ¦ ¦<-->софосбувир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,04 (0,91; 1,18) ¦ ¦ ¦ ¦Сmах 0,89 (0,79; 1,00) ¦ ¦ ¦ ¦<-->GS-331007 ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,03 (0,98; 1,09) ¦ ¦ ¦ ¦Сmах 1,03 (0,97; 1,09) ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦софосбувир / велпатасвир ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<-->доравирин ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦софосбувир ¦Взаимодействия не изучены.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> доравирин ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦даклатасвир ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦симепревир ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> доравирин ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦паритапревир / омбитасвир¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦/ ритонавир ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦омбитасвир, паритапревир¦<<доравирин (Ингибирование¦ ¦ ¦и ритонавир таблетки;¦изофермента CYP3A в связи¦ ¦ ¦дасабувир таблетки ¦с ритонавиром) ¦ ¦ ¦дасабувир, омбитасвир,¦ ¦ ¦ ¦паритапревир и ритонавир ¦ ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦дасабувир ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> доравирин ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦глекапревир, пибрентасвир¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<< доравирин¦ ¦ ¦ ¦(Ингибирование изофермента¦ ¦ ¦ ¦CYP3A) ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦рибавирин ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<-->доравирин ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Растительные препараты ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Зверобой (Hypericum¦Взаимодействие не изучено.¦Совместное применение¦ ¦perforatum) ¦Ожидается: ¦противопоказано. ¦ ¦ ¦>> доравирин (Индукция ¦ ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Противовирусные (ВИЧ) средства ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы слияния и входа ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦энфувиртид ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> доравирин ¦ ¦ ¦ ¦<--> энфувиртид ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦маравирок ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> доравирин ¦ ¦ ¦ ¦<--> маравирок ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы протеазы ВИЧ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦усиленные ритонавиромт¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ингибиторы протеазы (ИП) ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦(атазанавир, дарунавир,¦<< доравирин¦ ¦ ¦фосампренавир, индинавир,¦(Ингибирование изофермента¦ ¦ ¦лопинавир,саквинавир, ¦CYP3A) ¦ ¦ ¦типранавир) ¦<--> усиленные ритонавиром¦ ¦ ¦ ¦ИП ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦усиленные кобицистатом ИП¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦(дарунавир, атазанавир) ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<<доравирин (Ингибирование¦ ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦ ¦ ¦ ¦<--> усиленные¦ ¦ ¦ ¦кобицистатом ИП ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы интегразы ВИЧ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦долутегравир ¦<--> доравирин AUC 1,00¦Коррекция дозы не¦ ¦(50 мг один раз в сутки, ¦(0,89; 1,12) ¦требуется. ¦ ¦ДОР 200 мг один раз в¦Сmах 1,06 (0,88; 1,28) С24¦ ¦ ¦сутки) ¦0,98 (0,88; 1,09) ¦ ¦ ¦ ¦<< долутегравир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,36(1,15; 1,62) ¦ ¦ ¦ ¦Сmах 1,43 (1,20; 1,71) С24¦ ¦ ¦ ¦1,27 (1,06; 1,53)¦ ¦ ¦ ¦(Ингибирование БЦРП) ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦ралтегравир ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> доравирин ¦ ¦ ¦ ¦<--> ралтегравир ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦усиленный ритонавиромт¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦элвитегравир ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<<доравирин (Ингибирование¦ ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦ ¦ ¦ ¦<-->элвитегравир ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦усиленный кобицистатом¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦элвитегравир ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<<доравирин (Ингибирование¦ ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦ ¦ ¦ ¦<--> элвитегравир ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦тенофовира дизопроксил¦<-->доравирин ¦Коррекция дозы не¦ ¦(245 мг один раз в сутки,¦AUC 0,95 (0,80; 1,12) ¦требуется. ¦ ¦ДОР 100 мг однократно) ¦Сmах 0,80 (0,64; 1,01) С24¦ ¦ ¦ ¦0,94 (0,78; 1,12) ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦ламивудин + тенофовира¦<-->доравирин ¦Коррекция дозы не¦ ¦дизопроксил (300 мг¦AUC 0,96 (0,87; 1,06) Сmах¦требуется. ¦ ¦ламивудина однократно +¦0,97 (0,88; 1,07) С24 0,94¦ ¦ ¦245 мг тенофовира¦(0,83; 1,06) ¦ ¦ ¦дизопроксила однократно, ¦<--> ламивудин ¦ ¦ ¦ДОР 100 мг однократно) ¦AUC 0,94 (0,88; 1,00) ¦ ¦ ¦ ¦Сmах 0,92 (0,81; 1,05) ¦ ¦ ¦ ¦<< тенофовир ¦ ¦ ¦ ¦AUC 1,11 (0,97; 1,28) ¦ ¦ ¦ ¦Сmах 1,17(0,96; 1,42) ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦абакавир ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<-->доравирин ¦ ¦ ¦ ¦<--> абакавир ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦эмтрицитабин ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> доравирин ¦ ¦ ¦ ¦<--> эмтрицитабин ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦тенофовира алафенамид ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> доравирин ¦ ¦ ¦ ¦<--> тенофовира алафенамид¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Иммуносупрессанты ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦такролимус ¦Взаимодействие не изучено.¦Необходимо проводить¦ ¦сиролимус ¦Ожидается: ¦мониторинг концентрации¦ ¦ ¦<-->доравирин ¦такролимуса и сиролимуса в¦ ¦ ¦>> такролимус, сиролимус¦крови, поскольку может¦ ¦ ¦(Индукция изофермента¦потребоваться коррекция их¦ ¦ ¦CYP3A) ¦дозы. ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы киназы ВИЧ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦дабрафениб ¦Взаимодействие не изучено.¦Необходимо исключить¦ ¦ ¦Ожидается: ¦совместное применение. В¦ ¦ ¦>>доравирин (Индукция¦случае если совместного¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦применения нельзя¦ ¦ ¦ ¦избежать, требуется¦ ¦ ¦ ¦дополнительная доза¦ ¦ ¦ ¦препарата Пивелтра 100 мг¦ ¦ ¦ ¦в течение 12 часов после¦ ¦ ¦ ¦приема начальной дозы. ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Опиоидные анальгетики ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦метадон ¦>> доравирин ¦Коррекция дозы не¦ ¦(20 - 200 мг один раз в¦AUC 0,74 (0,61; 0,90) ¦требуется. ¦ ¦сутки ¦Сmах 0,76 (0,63; 0,91) ¦ ¦ ¦индивидуально подобранная¦С24 0,80 (0,63, 1,03) ¦ ¦ ¦доза, ¦<--> R-метадон ¦ ¦ ¦ДОР 100 мг один раз в¦AUC 0,95 (0,90; 1,01) ¦ ¦ ¦сутки) ¦Сmах 0,98 (0,93; 1,03) ¦ ¦ ¦ ¦С24 0,95 (0,88; 1,03) ¦ ¦ ¦ ¦<-->S-метадон ¦ ¦ ¦ ¦AUC 0,98 (0,90; 1,06) ¦ ¦ ¦ ¦Сmах 0,97 (0,91; 1,04) С24¦ ¦ ¦ ¦0,97 (0,86; 1,10) ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦бупренорфин ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦налоксон ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Пероральные контрацептивы ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нордетта-28 (0,03 мг¦<--> этинилэстрадиол ¦Коррекция дозы не¦ ¦этинилэстрадиола + 0,15¦AUC 0,98 (0,94; 1,03) ¦требуется. ¦ ¦мг левоноргестрела¦Сmах 0,83 (0,80; 0,87) ¦ ¦ ¦однократно ДОР 100 мг¦<< левоноргестрел ¦ ¦ ¦один раз в сутки) ¦AUC 1,21 (1,14, 1,28) ¦ ¦ ¦ ¦Сmах 0,96 (0,88, 1,05) ¦ ¦ +----------------------------------------------------+--------------------------¦ ¦Усилители фармакокинетики ¦ ¦ +----------------------------------------------------+--------------------------¦ ¦ритонавир ¦<< доравирин ¦Коррекция дозы не¦ ¦(100 мг два раза в сутки,¦AUC 3,54 (3,04; 4,11) ¦требуется. ¦ ¦ДОР 50 мг однократно) ¦Сmах 1,31 (1,17; 1,46) С24¦ ¦ ¦ ¦2,91 (2,33; 3,62)¦ ¦ ¦ ¦(Ингибирование изофермента¦ ¦ ¦ ¦CYP3A) ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦кобицистат ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦ ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦>>доравирин (Ингибирование¦ ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Психостимуляторы ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦модафинил ¦Взаимодействие не изучено.¦Необходимо исключить¦ ¦ ¦Ожидается: ¦совместное применение. В¦ ¦ ¦>>доравирин (Индукция¦случае если совместного¦ ¦ ¦изофермента CYP3A) ¦применения нельзя¦ ¦ ¦ ¦избежать, требуется¦ ¦ ¦ ¦дополнительная доза¦ ¦ ¦ ¦препарата Пивелтра 100 мг¦ ¦ ¦ ¦в течение 12 часов после¦ ¦ ¦ ¦приема начальной дозы. ¦ +----------------------------------------------------+--------------------------¦ ¦Седативные /снотворные средства ¦ ¦ +----------------------------------------------------+--------------------------¦ ¦мидазолам (2 мг¦>>мидазолам ¦Коррекция дозы не¦ ¦однократно, ¦AUC 0,82 (0,70; 0,97) ¦требуется. ¦ ¦ДОР 120 мг один раз в¦Сmах 1,02 (0,81; 1,28) ¦ ¦ ¦сутки) ¦ ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦Гиполипидемчиеские средства, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦аторвастатин (20 мг¦<--> аторвастатин ¦Коррекция дозы не¦ ¦однократно, ¦AUC 0,98 (0,90; 1,06) ¦требуется. ¦ ¦ДОР 100 мг один раз в¦Сmах 0,67 (0,52; 0,85) ¦ ¦ ¦сутки) ¦ ¦ ¦ +-------------------------+--------------------------+--------------------------¦ ¦розувастатин ¦Взаимодействие не изучено.¦Коррекция дозы не¦ ¦симвастатин ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦ ¦<-->розувастатин ¦ ¦ ¦ ¦<-->симвастатин ¦ ¦ +-------------------------------------------------------------------------------¦ ¦<<= повышение, >> = снижение, <-->= без изменений ДИ = доверительный интервал ¦ ¦*AUC0-оо для однократной дозы, AUC0-24 для приема один раз в сутки ¦ ¦+ Это взаимодействие было изучено только с ритонавиром. ¦ +-------------------------------------------------------------------------------+
-
Фармакологические свойства
Препарат Пивелтра представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1).
Фармакодинамика:Механизм действия
Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека альфа, бета и митохондриальную ДНК-полимеразу гамма.
Противовирусная активность в клеточной культуре
Доравирин демонстрировал значение ЕС50 12,0 +/-4,4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (А, А1, АЕ, AG, В, BF, С, D, G, Н) со значениями EC50 ot 1,2 нмоль/л до 10,0 нмоль/л.
Противовирусная активность в комбинации с другими лекарственными препаратами против ВИЧ
Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ННИОТ делавирдином, эфавирензом, этравирином, невирапином или рилпивирином; нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовира дизопроксилом, залцитабином или зидовудином; ингибиторами протеазы дарунавиром или индинавиром; ингибитором слияния энфувиртидом; антагонистом корецептора CCR5 маравироком; или ингибитором переноса цепи интегразой ралтегравиром.
Резистентность В клеточной культуре
Резистентные к доравирину штаммы были отобраны в клеточной культуре, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также резистентного к ННИОТ ВИЧ-1. Наблюдавшиеся возникшие аминокислотные замены в обратной транскриптазе (ОТ) включали: V106A, V106M, V1061, V1081, F227L, F227C, F227V, Н221Y, M230I, L234I, P236L, Y318F. В исследованиях in vitro не были выявлены наиболее часто встречающиеся ННИОТ резистентные мутации (K103N, Y181C). Мутация VI06А (порядок кратности резистентности около 19) появилась в качестве начальной замены в подтипе вируса В, V106A или М - в подтипах А и С Впоследствии мутации F227 (L/C/V) или L234I возникли в дополнение к замене VI06 (двойные мутации, приводящие к кратности резистентности > 100).
В клинических исследованиях
В группах лечения доравирином, в исследованиях у ранее не получавших лечения пациентов, DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD (n = 747) возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности наблюдались у 7 из 23 пациентов в подмножестве анализа резистентности (пациенты с уровнем РНК ВИЧ-1 более 400 копий на мл при вирусологической неэффективности или при досрочном прекращении участия в исследовании с данными о резистентности). В группе лечения дарунавир + ритонавир (DRV + г) исследования DRIVE-FORWARD (n = 383) у 11 пациентов в подмножестве анализа резистентности не наблюдалось возникших в связи с приемом дарунавира мутаций резистентности. В группе лечения эфавирензом / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксилом (EFV/FTC/TDF) исследования DRIVE-AHEAD (n = 364) возникшие в связи с приемом эфавиренза мутации резистентности наблюдались у 12 из 24 пациентов в подмножестве анализа резистентности.
Возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности в ОТ включали одну или несколько из следующих: A98G, VI061, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, Р225Н, F227C, F227C/R и Y318Y/F.
Перекрестная резистентность
Лабораторные штаммы ВИЧ-1, несущие частые связанные с ННИОТ мутации замены K103N, Y181C или K103N / Y181С в ОТ, характеризуются снижением чувствительности к доравирину менее чем в 3 раза по сравнению с вирусом дикого типа при оценке в присутствии 100% сыворотки здорового человека. Доравирин был способен ингибировать следующие связанные с ННИОТ замены: мутации K103N, Y181C, G190A и Е138К в клинически значимых концентрациях.
Перечень из 96 различных клинических изолятов, содержащих связанные с ННИОТ мутации, был изучен в отношении чувствительности к доравирину в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки. Клинические изоляты, содержащие замену Y188L или замены VI06 в комбинации с A98G, H221Y, Р225Н, F227C или Y318F, характеризовались снижением чувствительности к доравирину более чем в 100 раз.
Другие установленные ННИОТ замены характеризовались 5-10 кратным снижением чувствительности (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V1081/Y181C, Y181V (5,1)). Клиническая значимость снижения чувствительности в 5-10 раз неизвестна.
Возникшие после начала лечения мутации, связанные с резистентностью к доравирину, могут обуславливать перекрестную резистентность к эфавирензу, рилпивирину, невирапину и этравирину. В базовых исследованиях из 7 пациентов, у которых развилась высокая степень резистентности к доравирину, у 6 пациентов была фенотипическая резистентность к эфавирензу и невирапину, у 3 пациентов - к рилпивирину, и у 2 пациентов была частичная резистентность к этравирину.
Фармакокинетика:Влияние пищи при пероральном приеме
Прием таблетки 100 мг доравирина одновременно с пищей с высоким содержанием жиров здоровыми добровольцами приводил к увеличению AUC и С24 доравирина на 16% и 36% соответственно, при незначительном влиянии на Сmах.
Фармакокинетика доравирина изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Фармакокинетика доравирина является сходной у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приеме один раз в сутки, с коэффициентом накопления от 1,2 до 1,4 для AUC0-24, Сmах и С24. Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приема в дозе 100 мг один раз в сутки ВИЧ-1-инфицированными пациентами на основании популяционно-фармакокинетического анализа приведены ниже.
+------------------------------------------------------------------------------+ ¦ Параметр ¦ AUCo-24 ¦ Сmах ¦ С 24 ¦ +-------------------+-------------------+-------------------+------------------¦ ¦ GM (%CV) ¦ мкмоль/л . ч ¦ мкмоль/л ¦ нмоль/л ¦ +-------------------+-------------------+-------------------+------------------¦ ¦ Доравирин 100 мг ¦ 37,8 (29) ¦ 2,26(19) ¦ 930 (63) ¦ ¦ один раз в сутки ¦ ¦ ¦ ¦ +------------------------------------------------------------------------------¦ ¦GM: геометрическое среднее значение; %CV: геометрический коэффициент вариации ¦ +------------------------------------------------------------------------------+
Всасывание
При пероральном приеме максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 2 часа после приема. Абсолютная биодоступность доравирина при оценке составила примерно 64% для таблетки 100 мг.
Распределение
На основании внутривенного (в/в) введения микродозы объем распределения доравирина составляет 60,5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76%.
Метаболизм
На основании данных in vitro доравирин преимущественно метаболизируется посредством изоферментов CYP3A.
Выведение
Конечный период полувыведения (Т1/2) доравирина составляет около 15 часов. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A. Выведение неизмененного препарата с желчью может внести вклад в выведение доравирина, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным. Выведение неизмененного препарата с мочой незначительно.
Нарушение функции почек
Выведение доравирина почками незначительно. В исследовании при сравнении у 8 пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек и 8 пациентов без нарушения функции почек, экспозиция однократной дозы доравирина была на 43% выше у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек. В популяционно-фармакокинетическом анализе, включавшем пациентов с клиренсом креатинина до 17 мл/мин, почечная функция не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику доравирина. Коррекция дозы у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе (см. раздел "СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ").
Нарушение функции печени
Доравирин в основном метаболизируется и выводится печенью. Не отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике доравирина в исследовании при сравнении у 8 пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (Класс В по Чайлд-Пью в основном за счет увеличения выраженности энцефалопатии и асцита) и 8 пациентов без нарушения функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (Класс С по Чайлд-Пью) (см. раздел "СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ").
Пожилые
В исследовании 1 фазы или в популяционно-фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий фармакокинетики доравирина у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет.
Пол
Клинически значимых различий фармакокинетики доравирина между мужчинами и женщинами выявлено не было.
Пациенты детского возраста
Фармакокинетика и рекомендации по режиму дозирования препарата Пивелтра у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены (см. раздел "Фармакодинамика").
Раса
На основании данных популяционно-фармакокинетического анализа доравирина у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных пациентов клинически значимых расовых различий фармакокинетики доравирина выявлено не было.
- Срок годности
- Условия хранения
Реклама. ООО "Справмедика". Erid: j1SVHyf64moGqkrfS